药企如何合规应用一次性生产工艺和设备

死物造药小编 2018年01月11日13:21 

  药企可以根据药品生产工艺,进行特定类型一次性产品的风险评估,或者转而调整工艺,降低产品品质风险。既有操做意义,也有一次性工艺指点意义。

  国内生物医药行业一次性工艺愈加普遍

  跟着海内生物医药工业疾速发作,各家药企为加速申报速率、节俭流动资产成本,一次性工艺成为愈来愈广泛的抉择。

  国内生物医药企业合作核心相对极端,对速度要供更高。国内市场相对泰西市场较小,1000L、2000L平日可以知足国内市场的需要。这也招致了将来相称一段时间内,使用一次性反应器和一次性生产工艺会加倍遍及。

  一次性工艺存在牢固资产本钱低、扶植周期短等上风,当心也面对缺少尺度化、溶出/析出考证等挑衅。

  溶出物/析出物简介

  溶出物(Extractables):为了评估工艺风险、取舍适合的工艺材料,在比工艺条件更激烈的,如酸性、碱性、有机相称条件下,与产品接触的材料迁徙到溶剂中的化合物。果此也可以认作“合理最好条件溶出物”。与析出物比拟,更着重一次性工艺材料的检测,通常由一次性产品供应商提供。

  析出物(Leachables):在畸形的工艺条件下,与产品接触的材料迁移到溶剂中的化合物。析出物(Leachables)通常为溶出物(Extractables)的子散。与溶出物相比,更侧重在特定药物生产进程中的检测,通常由一次性产品使用者提供,并通常需要供应商的帮助。

  因为析出物(Leachables)未必可以通事后绝工艺往除,可能存在于终极产品中,从而对药品平安性和有用性发生硬套,因而检测析出物十分主要。现实上因为析出物露量个别很低,且可能和活性组分反映构成次级析出物,有时辰需要经由历久稳固性研究才可能检测到某些析出物,或许无奈筹备判定和检测。实践利用中,平日是前检测溶出物(Extractables),即公道最好条件的溶出,而后用溶出物评估析出物程度,并根据用药剂量评估保险性,假如存在潜伏风险,再在此基本长进止析出物研究。

  溶出物(Extractables)和析出物(Leachables)包括:

  挥发性有机物:通常采用Headspace GC-MS分析;

  半蒸发性无机物:凡是采用GC-MS或者(高辨别率质谱HRAM)GC-MS剖析;

  非挥发性有机物:平常采用(高分辩率质谱HRAM)LC-MS/MS分析;

  微量元素(金属):每每采用ICP-MS分析。

  溶出物/析出物研究的标准化

  停止到今朝,产业界不标准化的溶出物和析出物的检测办法,但面貌一次性工艺的日趋普及,羁系部分和业界都在尽力追求树立相关标准。

  年量

  机构

  散焦题目

  标题

  2008

  PQRI

  吸进药物

  Best Practices for Extractables and Leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug Products: An Overview of the PQRI Recommendations

  2008

  BPSA

  一次性产品

  Recommendations for Extractables and Leachables Testing

  2010

  BPSA

  一次性产品

  Recommendations for Testing and Evaluation of Extractables from Single-Use Process Equipment

  2014

  BPOG

  一次性产品

  Standardized Extractables Testing Protocol for Single-Use Systems in Biomanufacturing

  2016

  USP

  塑料包拆

  USP : Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction

  聚焦生物药物一次性生产工艺的重要包括BPOG、BPSA等行业协会。BPSA全称BioProcess Systems Alliance,是26家一次性工艺产品的供应商同盟,建立于2006年。BPOG齐称Biophorum Operations Group,是由跨越53家生物医药企业和工艺产品供给商等构成的行业协会。

  BPOG针对一次性工艺的标准化做出了连续努力,2014年推出的Standardized Extractables Testing Protocol for Single-Use Systems in Biomanufacturing,对一次性产品溶出测试的标准化提出了完全Protocol。由于该方案同时汲取了药企和一次性产品供应商和监管部门的意睹,因而拥有很好的参考驾驶。

  BPOG溶出物研究标准化Protocol

  BPOG溶出物研究方案对试验预设条件、试验具体条件(不同产品对应的暴露温度、暴露时间)、溶出物研究报告都给出了具体的倡议。只管生物药最少责任人仍为药企自身,但该方案对于一次性产品供应商的溶出物研究提出了规范、详细的要求,为药企顺遂申报,节省验证时间提供了保障。

  对于不同他乡性产品,BPOG给出了溶出物研究的详细记载信息和预设条件。

  附表一次性工艺产品溶出测试

  Storage, mixing, or bioreactor bags and films

  储液、搅拌、一次性生物反响器

  1.Use a bag of size sufficient to provide an adequate volume of extract for analysis but≤5L

  2.Record the volume of the bag

  3.Fill the bag with a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) surface area to volume (SA/V) ratio

  4.Place on an orbital or rocker shaker at a minimum of 50 rpma for the test time period

  5.Record the solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

  6.Express analytical results inμg/cm2

  Note: Studies performed on 2D bags of same materials can represent other bag designs, e.g., 3D bags

  Tubing

  管路

  1.Use a sufficient length of½”ID (inner diameter) tubing to provide an adequate volume of extract for analysis

  2.Record the total length and ID of tubing

  3.Fill the tubing with a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V ratio

  4.Use pinch clamps (or equivalent) to close the ends

  5.Place on orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

  6.Record solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

  7.Express analytical results inμg/cm andμg/cm2

  Tubing connectors or disconnectors

  管路衔接和断开器

  1.Use a sufficient number of½’’ID connectors or disconnectors to provide adequate volume of extract for analysis

  2.Record length and ID of each connector

  3.Submerge in a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V ratio

  4.Place on orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

  5.Record the solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

  6.Express analytical results inμg/cm2 andμg/unit

  Aseptic connectors or disconnectors

  无菌连接讨论或断开器

  1.Use a sufficient number of½’’ID connectors or disconnectors to provide an adequate volume of extract for analysis

  2.Multiple connectors can be used and extracts pooled for analysis

  3.Record the length and ID of each connector

  4.Fill the connectors or disconnectors with a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V ratio

  5.Use PTFE caps (or equivalent inert materials) to close ends of connectors or disconnectors

  6.Place on an orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

  7.Record the solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

  8.Express analytical results inμg/cm2 andμg/unit

  Sterilizing-grade and process filters

  无菌级别滤器

  1.Use filters with Effective Filtration Area (EFA)≥0.1 m

  2.Record the EFA of filter

  3.Recirculate or fill with a volume of solvent sufficient to maintain 1:1 (cm2/mL) EFA to volume ratio

  4.If the solvent is not recirculated through the filter, place the filter filled with test solvent on an orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period Record the solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

  5.Express analytical results inμg/cm2 of EFA andμg/unit

  Tangential-flow Filtration Cassettes

  切背流过滤系统

  1.Use cassettes with an EFA≥0.1 m2

  2.Record EFA of cassette

  3.Recirculate volume of solvent sufficient to maintain 1:1 (cm2/mL) EFA to volume ratio

  4.Any required preflush, sanitization, or flush steps should be performed prior to extraction

  5.Record solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

  6.Express analytical results inμg/cm2 of EFA andμg/unit

  Sensors or Valves

  检测器或阀门

  1.Use a sufficient number of½ID sensors or valves to provide an adequate volume of extract for analysis

  2.Multiple sensors or valves can be used and extracts pooled for analytical purpose

  3.Record the total surface area as the sum of tube and functional sensor surfaces for sensors; record the total surface area as the sum of valve diaphragm and tube surfaces for valves

  4.Fill the sensor set or valve with a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V ratio or closest possible SA/V ratio

  5.Use PTFE caps (or equivalent inert material) to close ends of tubes of sensor or valve

  6.Place on an orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

  7.Record the solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

  8.Express analytical results inμg/sensor orμg/valve, andμg/cm2

  Chromatography Columns or Molded Parts of Mixers or Elastomeric Parts (gaskets, O-rings, diaphragms, and septum) or Wetted Polymeric Surfacesof Positive Displacement Pumps

  层析柱或焊接部件或橡胶部件(垫圈、O型圈、隔阂)或浸潮前提的聚开物名义或容积泵

  1.Use a sufficient size of coupon representing the finished column or molded parts of the mixer or elastomeric parts (gaskets, O-rings, diaphragms, and septum) to provide an adequate volume of extract for analysis

  2.Record the total surface area of the coupon

  3.Submerge the coupon in a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V ratio

  4.Place on an orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

  5.Record the solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

  6.Express analytical results inμg/cm2

  Filling Needles

  灌装枕头

  1.Use needles with smallest ID available

  2.Record the inner diameter and total surface area of the needle

  3.Submerge needles in a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V ratio or closest possible SA/V ratio

  4.Place on an orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

  5.Record the solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

  6.Express analytical results inμg/cm2

  Abbreviation: rpm = revolutions per minute or rocks per minute a 50 rpm at 20 mm radius

  对没有统一次性工艺产物的溶出实验,BPOG给出了分歧溶剂、裸露温度、暴露时光的度表。

  附表各类一次性工艺产品溶出试验的溶剂、温度、时间

  对付于溶出物研究报告,则应该包括以下多少个局部:溶出物研究综述、溶出试验预设条件的具体先容、一次性袋子生产、gamma射线灭菌、溶出物验证的时间距离、一次性袋子/管路的薄度、液体打仗资料的材质信息、微量化合物信息等。

  附表溶出物呈文须要讲演的疑息

  对于经常使用的分析方式,BPOG也给出了标准化的参数。

  HPLC-UV-MS:

  GC-MS:

  Headspace GC-MS:

  整体去看,BPOG的溶出物研究圆案异常详细而详细,同时由于接收了良多药企和一次性产品供应商的看法,该方案有很强的可操作性。对于全部生物制药行业皆具备重要意义。

  药企如何合规地应用一次性工艺

  BPOG的溶出物研究Protocol可以标准一次性产品供应商的产品合规与情势合规,但对于作为药品质量最终义务人的药企,究竟如何合规地运用一次性产品呢?BPOG在“生物制药一次性聚合物产品析出物风险坚固指南”中给出了操作性较强的流程。

  溶出物/析出物研究的式样和深刻水平,应当依药品研发阶段的变更和一次性产物的质料风险高下而定。正在后期研发和I期、II期临床阶段,应应收集一次性产品的材度、起源、贮存/运输条件、生产商信息、包装信息、出产条件理化相容性、USP Class IV/EP3.1.9律例相容性、溶出Profile等基础信息,当药品研收进进三期临床阶段,答禁止绝对体系的溶出物/析出物评估,包含溶出物Profile、风险评估、毒理评估、析出物研讨/报告等。

  在溶出物/.析出物研究过程当中,若何进行有用的风险评估无比重要。BPOG在指北中给出了较为详实并具操作性的本相。对于一次性产品而行,工艺流程间隔和工艺条件苛刻程度间接关联到对取末产品的质量,越下游的工艺环顾风险越年夜,越苛刻的工艺条件风险越年夜。因此对工艺历程距离和工艺条件进行风险品级确实定和权重的挨分,从而可以量化风险分值,进而采用响应的进一步研究计划。

  风险评价示例

  依据上述的风险品级跟权重,能够依照以下公式盘算析出物总危险分值:(2000L Bioreactor, post bioreactor to cell remove process, use3/4′ ID Advantaflex TPE 2meters tubing to transfer,transfer time is around 65mins.)

  UPSTREAM(1 * 0.4) + Temperature8-30℃(5 *0.15) + transfer time is around 65mins (3 * 0.15) + Process Fluid Interaction(3 * 0.15) + Dilution Rtio(1 * 0,15 = 2.2

  LRR=2.2断定为低风险

  根据LRR的规模,可以肯定析出物风险高低:

  ²LRR=6.3~9.0,下风险;

  ²LRR=3.7~6.2,中风险;

  ²LRR=1.0~3.6,低风险。

  根据不同风险等级,可以采与相应的研究方案:低风险可以以为满意USP Class IV和EP相干法律例请求;中风险应该按照BPOG的溶出物Protocol进行溶出物数据评估,或者药企In-House的析出物研究,以证明风险可控;高风险应该在中风险办法基础上,进行工艺特同性的析出物研究。另外,如果高风险情形下,基于溶出物Profile的毒理评估,发明每剂量暴露量超越安全范畴,则需要进行相应的析出物研究以证实风险可控。留神,进行那类析出物研究的需要性,仅在供应商无法供给相应的溶出物数据,或者其数据不合乎以后产品的生产工艺条件时。

  综上,药企可以根据药品生产工艺,进行特定类别一次性产品的风险评估,或者转而调剂工艺,下降产品德量风险。既有草拟意思,也有一次性工艺领导意义。在上游工艺和平和条件工艺中,可以加倍便利评估并合规天应用一次性产品;对于卑鄙工艺和刻薄条件工艺,也能够无效评估风险,以决议能否采取一次性产品,或若何选用分歧供应商的一次性产品。

  BPOG析出物风险评估模型,对于药企如何合规地应用一次性产品有极大的事实意义。一方面方便药企进行一次性工艺的风险评估,另外一方里,标准化的风险评估模型也便于监管部门进行审评,有益于增进整个行业内的一次性工艺普及。

  本题目:药企如何合规地应用一次性生产工艺和使用一次性装备作家:上海明乌科技

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